PUBERTAD Y SUS ALTERACIONES
Dra. E. Blarduni. Hospital de Zumarraga
Dra. C. Fernández. Hospital de Basurto
PUBERTAD PRECOZ
La pubertad es el periodo de transición entre la infancia y la edad adulta durante el cual de modo gradual aparecen los caracteres sexuales secundarios, la velocidad de crecimiento aumenta culminando en el pleno desarrollo somático y se logra la capacidad reproductiva. Durante este período tienen lugar profundos cambios conductuales y psicológicos.
Existe una amplia variación en el rango de edad de inicio de la pubertad en la población mundial sana, esto sugiere que factores genéticos y ambientales modulan el tempo de la pubertad (1) .
A principios del siglo 20 se produjo una tendencia secular de adelanto en el comienzo de la pubertad debido a la mejora en el estado nutricional. En los últimos años este adelanto ha sido menor, así la edad media de la menarquia en niñas de Bilbao de la década de los 70 era 13 frente a 12,7 en las nacidas 10 años más tarde.
La Sociedad Americana de Endocrinología Pediátrica en 1999 debido a este adelanto secular cambió el límite de edad para considerar pubertad precoz situando la edad antes de los siete años en niñas caucásicas y de los 6 años en niñas afroamericanas (2) . Estas recomendaciones han sido cuestionadas por los propios endocrinólogos pediatras en EEUU. En Europa existe consenso para definir pubertad precoz a la aparición de los caracteres sexuales secundarios (desarrollo mamario) antes de los 8 años en niñas y (volumen testicular superior a 4 ml) antes de los 9 en niños (3) .
Pubertad adelantada o temprana es el comienzo de la pubertad entre los 8-9 años en niñas y de los 9-10 en niños. La evolución de la pubertad generalmente en estos pacientes es lenta, y la talla final alcanzada se encuentra dentro del rango de la talla de los padres, por lo que no es necesario intervenir. Hay que tener en cuenta que en ocasiones la evolución es rápida.
Un inicio temprano de la pubertad puede causar varios problemas. El estirón de crecimiento inicialmente puede causar una estatura alta, pero la maduración rápida de hueso puede provocar que el crecimiento lineal cese demasiado pronto y resulte una estatura final más baja.
Etiología:
La pubertad precoz es más frecuente en niñas con una relación 20/1 respecto a los niños. Es importante conocer que la causa en la mayoría de las niñas es idiopática mientras que en los niños suele ser secundaria a un proceso orgánico.
Las causas de pubertad precoz se pueden dividir en dos grandes grupos: las dependientes de las gonadotropinas (Pubertad Precoz Central) y las independientes de gonadotropinas (Pubertad Precoz Periférica).
En ocasiones, la pubertad precoz periférica puede activar secundariamente el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal provocando pubertad central.
Se recogen en la siguiente tabla las causas que pueden provocar pubertad precoz.
Pubertad precoz central
1. Idiopática : esporádica o familiar
2. Tumores del SNC:
Hamartomas
Gliomas
Astrocitomas
Ependimomas
Pinealomas
3. Otros trastornos del SNC
Meningitis, encefalitis
Traumatismos
Abscesos cerebrales
Quistes supraselares
Hidrocefalia
Microcefalia, craneosinestosis
Neurofibromatosis
Esclerosis tuberosa
4. Radiación
Pubertad Precoz Central : Los cambios físicos son los mismos que en una pubertad normal y siempre es isosexual. Los estudios de imagen no encuentran anomalías en el 98% de las niñas comprendidas en edades entre 6-8 años y en el 80% de las menores de 6 años. En niños esto ocurre en menos de la mitad por lo que la realización de resonancia magnética es obligada.
Pubertad precoz periférica
Mujeres
• Administración exógena de estrógenos
• Tumores ováricos
• Quistes ováricos
• Hiperplasia suprarrenal
• Tumores suprarrenales
• Síndrome McCune- Albright
Varones
• Administración exógena de andrógenos
• Tumores testiculares
• Hiperplasia suprarrenal
• Tumores suprarrenales
• Tumores secretores de gonadotropina coriónica
Pubertad Precoz Periférica : En esta situación la secreción de esteroides sexuales es autónoma e independiente de los pulsos GnRH hipotalámicos con niveles elevados de esteroides y supresión de las gonadotropinas. Pueden ser iso o heterosexual y cada patología tiene características especiales que permiten su diagnóstico.
Es importante hacer el diagnóstico diferencial de la pubertad precoz con diferentes cuadros que pueden permanecer estables, regresar o progresar hacia una pubertad precoz verdadera.
Variaciones del desarrollo puberal
Telarquia Prematura
Es la aparición de tejido glandular mamario en ausencia de otros signos antes de los 8 años.
No se acompaña de avance en la maduración ósea ni aumento en la velocidad de crecimiento.
La presencia de disruptores hormonales en el medio ambiente o quistes foliculares benignos pueden ser la causa. No obstante, hay autores que piensan que hay un continuum de la pubertad desde la telarquia hasta la pubertad precoz central o verdadera (4) . Por tanto siempre que se encuentre una telarquia antes de los 7 años con vello pubico y adelanto de la maduración ósea hay que completar el estudio.
En el test de secreción de gonadotropinas la respuesta es predominantemente de FSH.
La telarquia prematura fue investigada en 100 niñas con media de edad de 5 años en las que el 14 % tuvieron progresión (5) .
El comienzo precoz de la telarquia antes de los 3 años generalmente regresa entre los 6 meses y los 6 años después. El comienzo más tardío son formas lentamente progresivas de pubertad precoz que incluso pueden regresar o comportarse con carácter intermitente. Ambas formas requieren de seguimiento pero el tratamiento raramente es indicado (6) .
La mayoría de los casos el tratamiento es información y consejo familiar.
Pubarquia prematura (adrenarquia)
Es la aparición de vello púbico y/o axilar antes de los 8 años en niñas y de los 9 en niños.
Se ocasiona por la activación aislada y precoz de la síntesis androgénica en la glándula suprarrenal.
Puede haber una discreta aceleración de la maduración ósea y del ritmo de crecimiento de forma momentánea para después seguir una evolución normal. Ocasionalmente se acompaña de acné, pero nunca hay hipertrofia de clítoris ni aumento del pene. No existe telarquia ni aumenta el volumen testicular.
Analíticamente se constatan valores elevados de dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) para la edad cronológica , normales para el estadio de vello y gonadotropinas normales.
Hay que hacer el diagnóstico diferencial con la hiperplasia suprarrenal congénita en su forma tardía , causa exógena o tumores cuando se observan signos de virilización o aceleración de la edad ósea.
Menarquia prematura aislada
Se trata de un sangrado vaginal periódico en niñas entre 1 y 9 años de edad, sin otros signos de desarrollo sexual secundario. Posteriormente, presentan una pubertad normal con menstruaciones normales.
La menarquia prematura aislada puede aparecer antes que otras manifestaciones de precocidad sexual. Algunas niñas recién nacidas pueden mostrar sangrado vaginal por impregnación estrógena. No necesita tratamiento más que los cuidados habituales del neonato.
La menarquia prematura es poco frecuente y no suele sobrepasar uno a tres episodios de hemorragia; no se acompaña de otros signos de desarrollo puberal, la pubertad aparece a la edad normal y los ciclos menstruales son normales. Es, pues, benigna y autolimitada.
Al diagnóstico de menarquia prematura se debe llegar por exclusión y hay que establecer el diagnóstico diferencial con sangrados vaginales independientes de la influencia hormonal como los causados por: enfermedades hemorrágicas; traumatismos o abusos sexuales; cuerpos extraños vaginales (generalmente acompañados de leucorrea fétida); vulvovaginitis; lesiones vulvares como prolapso de uretra; condilomas acuminados y liquen escleroso; infecciones del cuello uterino; y tumores vaginales o cervicales, como el sarcoma botriode.
En ocasiones, puede ser la primera manifestación del síndrome de McCune-Albright sin acompañarse de sus signos clásicos.
Ante una menarquia prematura aislada no debe realizarse ningún tipo de tratamiento, debiéndose realizar controles periódicos clínicos.
Diagnóstico :
En la evaluación clínica de los pacientes estará incluída:
Anamnesis : lo más completa posible. Es importante conocer la existencia pubertades tempranas en la familia. Antecedentes de problemas obstétricos, desarrollo psicomotor, toma de medicaciones, exposición a fármacos o cremas que puedan contener estrógenos o disruptores endocrinos. Cronología en la aparición de los caracteres sexuales secundarios. Síntomas como cefalea o alteración visual.
Exploración : los caracteres sexuales secundarios se evaluarán según el estadio puberal (según Tanner). La adipomastia puede ser confundida en ocasiones con telarquia. Exploración de genitales externos siendo sugerente de acción de los estrógenos una mucosa mate y violácea en el antro y vagina, labios menores de color marrón y levemente ingurgitados. En los niños el crecimiento del pene y la presencia de otros signos de virilización sin aumento del tamaño testicular nos orienta hacia pubertad periférica. Construir la gráfica de crecimiento en talla y peso. Se determinará la presencia de acné, distribución de vello, presencia de manchas cutáneas hiperpigmentadas (neurofibromatosis o síndrome Mc Cune-Albright). Exploración tiroidea y neurológica.
Exámenes complementarios:
Edad ósea:
Si la edad ósea no está adelantada respecto de la cronológica hace pensar que no hay una carga hormonal importante, aunque si el tiempo de evolución es corto la edad ósea puede que no esté avanzada. Se debe repetir cada 6-12 meses según la evolución para ver la rapidez del proceso. Los métodos de predicción de talla sobreestiman el pronóstico de talla adulta, siendo lo más adecuado utilizar el método de Bayley-Pinneau utilizando la tabla de average en vez de accelerated tables.
Analítica hormonal :
Se analizarán los niveles de gonadotropinas basales o en respuesta al test de secreción de gonadotropinas. Existen diferentes test dinámicos ( dosis, vía, estímulo ) y los puntos de corte de la hormona LH varían según el test y el método de determinación empleado. Contamos ya con la determinación ultrasensible de estradiol. El nivel de testosterona matinal en caso de PPC en el niño está claramente elevado.
Niveles elevados de esteroides sexuales con gonadotrofinas inhibidas habla a favor de una pubertad periférica.
Ecografía abdomino-pélvica :
Permite la determinación del tamaño ovárico, la presencia de folículos o quistes ováricos y el tamaño y característica del útero. La ecografía puede ayudar a diferenciar la telarquia prematura de la pubertad precoz particularmente en relación al tamaño uterino (7) .
Resonancia Magnética:
Es la mejor técnica para visualizar el área hipotálamo-hipofisaria y consideramos que debe realizarse en todos los casos de Pubertad Precoz Central tanto niños como niñas aunque la probabilidad de patología orgánica en niñas mayores de 6 años sea muy baja.
Tratamiento
En la pubertad precoz periférica el tratamiento será etiológico , hidrocortisona en la hiperplasia suprarrenal , cirugía en los tumores, ketoconazol, testolactona en la testotoxicosis, entre otros.
Nos referiremos en adelante al tratamiento de la pubertad precoz central .
Es necesario un periodo de observación de 3 a 6 meses antes de decidir si se inicia el tratamiento para conocer el ritmo de progresión y su repercusión sobre el potencial de crecimiento. El patrón de presentación varía desde rápidamente progresiva a formas lentas e incluso con regresión en los signos puberales no siendo necesario el tratamiento (8) . Este periodo de observación podría no ser necesario si está en estadio III de Tanner con EO avanzada (nivel de evidencia CIII) (9) .
Desde la década de los 80 los agonistas de GnRH (aGnRH) son el tratamiento de elección en la pubertad precoz central. La base para su utilización proviene de estudios que demostraron que la secreción pulsátil de GnRH induce la secreción de gonadotropinas hipofisarias mientras que la secreción continua de GnRH era capaz de inhibirla (10) . Inicialmente hay un primer periodo de hipersecreción de gonadotrofinas, seguida de desensibilización y supresión de su secreción.
Se utilizan en la práctica clínica formulaciones de liberación lenta. Están formadas por microcápsulas de polímeros unidos al agonista que liberan el péptido de forma progresiva durante varias semanas. A las 4 semanas de la administración se consiguen concentraciones estables del agonista siendo una condición indispensable para conseguir el efecto deseado. En nuestro país los dos preparados de liberación lenta son la triptorelina (Decapeptyl®, Gonapeptyl® depot) y la leuprorelina (Procrin®) que se administran cada 28 días vía intramuscular o subcutánea en el caso de Gonapeptyl®. La dosis habitual es de 75-100 µg/kg. de triptorelina cada 28 días. Algunos pacientes pueden precisar dosis mayores de las recomendadas y/o reducir el intervalo de administración a 3 semanas.
Existe un preparado depot trimestral (triptorelina 11,2 mg) y en EEUU está aprobado el implante subcutáneo de histrelina capaz de suprimir la función ovárica durante un año (11) .
Los agonistas presentan un efecto estimulante inicial sobre las gonadotropinas, que puede traducirse clínicamente como un pequeño sangrado vaginal a las dos semanas de la primera dosis. No es clínicamente relevante pero puede crear ansiedad tanto en la niña tratada como en la familia. Con el fin de minimizar dicho efecto estimulante se puede usar Acetato de Ciproterona (Androcur®) dos semana antes y dos semanas después de la primera inyección de análogo a dosis de 50 mg (1 comprimido) cada 12 horas. Hay que informar siempre de la posibilidad de sangrado para evitar una ansiedad innecesaria.
La indicación del tratamiento con análogos puede obedecer a motivos clínico-auxológicos y psicológico-conductuales.
Existe una clara indicación y beneficio del tratamiento en edades por debajo de los 7 años en niñas y de los 8 en niños. En estos casos generalmente son pubertades rápidas y no hay posibilidad de que el niño tenga suficiente maduración psíquica para poder afrontar esta situación. Los diferentes trabajos publicados sobre la talla final son difícilmente comparables entre sí por diferente tiempo de inicio y duración del tratamiento, dosis, no hay estudios randomizados. Es claro el beneficio en la talla adulta (12,13) sobre todo en pubertad precoz central de niñas por debajo de 6 años donde se ha reportado una ganancia de 9- 10 cm .
Cuando el inicio de la pubertad se produce entre los 6-8 años en niñas y 8-10 años en niños habrá que individualizar el caso, sobre todo valorando la situación psicosocial del paciente y familia. En estos casos tendremos en cuenta otros parámetros como la maduración ósea, la predicción de talla final, la rapidez de la progresión puberal.
En cuanto al beneficio del tratamiento con aGnRH en la talla final en los casos de pubertad temprana (8-9 años), la mayoría de los trabajos disponibles indican que no hay ningún beneficio en la talla (14,15).
Son necesarios más estudios que evalúen el efecto del tratamiento sobre calidad de vida y función psicosocial .
La existencia de una lesión orgánica apoyaría la indicación de tratamiento ya que generalmente son pubertades rápidamente progresivas.
El seguimiento de los pacientes en tratamiento requiere una valoración conjunta de los diferentes parámetros clínicos (regresión de los caracteres sexuales secundarios), auxológicos (disminución de la velocidad de crecimiento), hormonales (nivel de LH basal o tras estímulo, esteroides sexuales), radiológicos (edad ósea) y ecográficos. La valoración de la maduración ósea es fundamental. Los controles deben ser trimestrales/cuatrimestrales.
La edad cronológica, duración del tratamiento, edad ósea, talla, velocidad de crecimiento son las variables a tener en cuenta para finalizar el tratamiento teniendo en cuenta que la menarquia se vaya a producir dentro de la edad normal para la población. Se considera no prolongar el tratamiento con edad ósea mayor de 12 años en niñas (16) y 12-13 años en niños. La menarquia se presenta en un intervalo de 6 a 18 meses tras suspender el tratamiento.
Los análogos son bien tolerados. El tratamiento no conlleva cambios en el IMC independientemente de la edad de comienzo. Tampoco la densidad mineral ósea o el pico de masa ósea se vean alterados por el tratamiento (17,19) . La función ovárica no se afecta ni se compromete el tamaño uterino postpuberal (18,19) . No ha sido reportado hasta el momento infertilidad. Los datos aún son limitados en este último aspecto. Todo esto con un nivel BII de evidencia según el Consenso publicado en este año 2009 (9) .
Con lo anteriormente expuesto, queda claro que, en aquellos casos de pubertad precoz en los que existan criterios claros de tratamiento, los análogos de GnRH son eficaces y seguros a las dosis indicadas.
Los niños adoptados tienen un riesgo 10-20 veces superior de sufrir pubertad precoz central, principalmente niñas, por razones aún no aclaradas. Se postula en su patogénesis un incremento rápido en el índice de masa corporal, bajo peso al nacimiento, exposición a disruptores endocrinos. Los criterios para la evaluación y el tratamiento han de ser los mismos que en niños no adoptados.
PUBERTAD RETRASADA
El retraso puberal se define clínicamente por la ausencia de los caracteres sexuales secundarios a la edad límite de iniciación de la pubertad normal, es decir, a una edad cronológica de + 2DE por encima de la media de la población de referencia o lo que es lo mismo, la ausencia de telarquia a los 13 años o menarquia a los 15 años en la niña y presentar un volumen testicular inferior a 4 ml a la edad de 14 años en el varón.
Hay múltiples causas de retraso puberal, sin embargo en la mayoría de los estudios es más prevalente en el varón y en ambos sexos la causa más frecuente es lo que se conoce como retraso constitucional del crecimiento (RCCD), el cual, es familiar.
Causas de Retraso Puberal e Hipogonadismo
Retraso puberal
Retraso Constitucional del Crecimiento y Desarrollo (RCCD)
Secundario a enfermedad crónica
Respiratoria
Gastrointestinal
Hepáticas
Renal
Endócrina
Hematológica
Colagenopatía
Infecciosa
Desnutrición
Ejercicio Físico Intenso
Oncológicas
Anorexia Nerviosa
Desórden psicoemocional
Drogas
Hipogonadismo
Hipogonadismo Hipogonadotrófico
Congénito
"Idiopático"
Síndrome de Kallmann
Deficiencia de LH
Deficiencia de FSH
Displasia septo-óptica
Asociado a otras anomalías endócrinas (panhipopituitarismo, hipoplasia adrenal, obesidad)
Síndromes Prader-Willi, Laurence-Moon-Biedl, etc
Adquirido
Tumores en la region selar y supraselar (prolactinomas, craniofaringiomas, germinomas, etc.)
Enfermedad Infiltrativa
Radioterapia
Cirugía
Trauma encefalocraneano
Infecciones
Autoinmunidad (hipofisitis)
Hipogonadismo Hipergonadotrófico
Congénito
• Varones
Síndrome de Klinefelter
Disgenesia gonadal
Alteración del receptor de LH
Desórdenes de la esteroideogénesis y o respuesta biológica a los androgenos (alteración en el receptor de andrógenos)
Anorquia
Criptorquidia bilateral
• Mujeres
Síndrome de Turner
Disgenesia gonadal
Insensibilidad completa a los andrógenos
Mutación del receptor de FSH
Deficiencia de P450 Aromatasa
• Ambos sexos
Síndrome de Noonan
Síndrome de Alström
Distrofia miotónica de Steiner
Adquirido
• Varones
Orquitis bilateral
Torsión testicular bilateral
Castración quirúrgica o traumática
Quimioterapia y Radioterapia
• Mujeres
Castración quirúrgica o traumática
Falla ovárica prematura idiopática
Torsión ovárica bilateral
Ooforitis autoinmune
Quimioterapia y Radioterapia
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENTRE RETRASO CONSTITUCIONAL DEL CRECIMIENTO (RCCD) Y HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO
|
RCCD |
H.hipogonadotrófico |
Frecuencia |
Alta |
Baja |
Hª familiar |
Frecuente |
Posible |
Talla |
Baja |
Normal |
Edad Osea |
Retrasada |
Normal |
Genitales |
Infantiles |
Hipoplásicos |
Proporciones |
SS/SI >1 |
SS/SI <1 |
Adrenarquia |
No o retrasada |
Si |
LH y FSH |
Normal para EO |
Bajos para EO |
Evolución sin tratamiento |
Buena |
No hacen pubertad |
Métodos Diagnósticos en el Varón
Clínica:
Los hallazgos clínicos que deben ser evaluados para orientar el diagnóstico son: la presencia de micropene, microorquidismo, criptorquidia, eunucoidismo y signos o síntomas asociados (defectos de línea media, anosmia, etc.) así como el crecimiento y la maduración esquelética (edad ósea).
Las causas adquiridas, la sintomatología compatible con enfermedades sistémicas y/o patologías del sistema nervioso central deberán ser consideradas en el diagnóstico (1,2).
Bioquímica:
La determinación de los niveles séricos basales de gonadotrofinas permitirán definir si el Hipogonadismo es Hipo o Hipergonadotrófico (3,4) .
En el hipogonadismo hipogonadotrófico (HH) aislado o asociado a otras alteraciones, se deberán instrumentar las herramientas diagnósticas para diferenciarlo del RCCD. La determinación basal de testosterona por encima de 0,5 ng/ml permitiría caracterizar al paciente que ha iniciado su pubertad; sin embargo no es excluyente de la presencia de un HH parcial.
La presencia de concentraciones séricas basales bajas de testosterona como marcador de la función intersticial del testículo, la inhibina B así como la hormona antimulleriana (AMH) séricas como marcadores de la función de la célula de Sertoli, pueden ser de utilidad para el diagnóstico diferencial (5).
Métodos Diagnósticos en la Mujer
Clínica:
Las características fenotípicas, los antecedentes familiares, el crecimiento y la maduración esquelética (edad ósea) serán relevantes para orientar el diagnóstico.
Bioquímica:
Las consideraciones efectuadas respecto al eje hipotálamo hipofiso-gonadal descriptas para el varón son similares en la mujer (6) .
La determinación de los niveles séricos de estradiol con las metodologías disponibles, no permiten definir el inicio de la pubertad ni discriminar entre HH y RCCD.
Los niveles séricos disminuídos de inhibina B, inhibina A, y AMH en la mujer no contribuyen al diagnostico diferencial.
Finalmente la información existente en la literatura muestra que todavía no ha surgido un consenso acerca de una prueba única confiable con la sensibilidad y especificidad necesarias para diferenciar el HH del RCCD. Más aun, lo que se puede observar es que, si bien los valores medios entre los diferentes grupos evaluados son significativamente diferentes, es común observar una superposición, lo que limita la potencia diagnóstica de la prueba utilizada para el análisis individual.
Diagnóstico por imágenes:
Resonancia Magnética Nuclear de Cerebro (con especial exploracion de la región selar y supraselar con y sin contraste)
Es de destacar que este estudio debe realizarse cuando por clínica y por los estudios complementarios, se sospecha una patología de la región hipotálamo-hipofisaria.
Ecografía abdominal y pelviana.
Aportes de la genética molecular Finalmente la genética molecular ha abierto un nuevo capítulo en el conocimiento de la fisiología del eje hipotálamo-hipofiso-gonadal. Sin embargo la heterogeneidad clínica asociada a diferentes mutaciones génicas, sugiere que la modificación de otros genes relacionados y/o factores epigenéticos pueden estar vinculados a la variabilidad observada (7,8).
BIBLIOGRAFÍA DE PUBERTAD PRECOZ
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BIBLIOGRAFÍA DE PUBERTAD RETRASADA