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Síndrome Metabólico

Lourdes Ibáñez
Sección de Endocrinología
Hospital Sant Joan de Déu
Universidad de Barcelona

El Síndrome Metabólico (SM, denominado también síndrome X y síndrome de resistencia a la insulina) se define como un conjunto de alteraciones asociadas a un riesgo elevado de padecer enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2. Aunque la entidad fue originariamente descrita en adultos (1), existen datos convincentes de que las anomalías que componen esta entidad son ya detectables durante la infancia en determinados grupos de pacientes, fundamentalmente, en individuos con sobrepeso u obesidad (2-4).

1-Prevalencia y criterios diagnósticos
No existe unanimidad en cuanto a los criterios que definen el SM. Las revisiones más destacadas son las de la World Health Organization, la International Diabetes Federation, y el Third Report of the Adult Treatment Panel (ATP III) (5,6). Estos últimos criterios se han adaptado para niños y adolescentes (Tabla 1). El elemento común a todos ellos es la presencia de resistencia a la insulina.
La prevalencia de SM es variable según las poblaciones estudiadas, y ésto en parte es debido a los diferentes criterios utilizados para su definición. Por ejemplo, en USA, la prevalencia entre la población general de adolescentes se sitúa entre el 4 y el 12%, habiéndose observado un aumento significativo en los últimos años (2,3). Este porcentaje se incrementa significativamente en la población con sobrepeso u obesidad, llegando hasta el 30% (2,3). En nuestro país, la prevalencia del SM en niños y adolescentes obesos es del 18% (4).
Sin embargo, aunque la obesidad constituye un factor de riesgo para el desarrollo de SM, no todos los obesos lo presentan (7); asimismo, no todos los individuos con uno o más factores de riesgo cardiovascular cumplen los criterios que definen el SM (7,8).

2-Fisiopatología
La patogénesis del SM es compleja y aún poco esclarecida; sin embargo, es obvio que en ella intervienen tanto factores genéticos como ambientales, que van a actuar sobre el tejido adiposo (fundamentalmente la grasa visceral, que se asocia a riesgo cardiovascular) y sobre el sistema inmunitario, entre otros.
El equilibrio en la homeostasis glucídica depende de la interacción entre la sensibilidad a la insulina (en hígado, músculo, y tejido adiposo) y la adecuada secreción de insulina por parte de la célula b pancreática. Cuando existe resistencia a la insulina en uno o más de los órganos y tejidos mencionados, la célula b responde con una hiperproducción de insulina (hiperinsulinismo compensador). La obesidad favorece la resistencia a la insulina, que aumenta con el contenido de grasa visceral (8). El crecimiento intrauterino restringido con una recuperación rápida y exagerada postnatal se acompaña también de resistencia insulínica fundamentalmente a nivel de tejido muscular (9). En ambas situaciones el hiperinsulinismo condiciona un aumento de ácidos grasos libres, que determinan:
-un aumento de la producción de triglicéridos (que se depositan en hígado favoreciendo la esteatosis hepática);
-una disminución de HDL;
-una activación de la inmunidad innata, produciéndose en el adipocito citoquinas con acción pro-inflamatoria y protrombótica [adiponectina, interleucina-6 (IL-6), tumor necrosis factor-a (TNF-a), proteina C-reactiva (PCR), factor inhibidor de la activación del plasminógeno tipo 1 (PAI-1)], que a su vez actúan sobre el endotelio vascular favoreciendo la hipertensión arterial y el aumento del grosor de la carótida (8,10-12).
En individuos susceptibles, el hiperinsulinismo determina la hipersecreción de esteroides suprarrenales y gonadales, que pueden favorecer sucesivamente, una adrenarquia exagerada (aumento de la secreción de andrógenos suprarrenales que ocurre entre los 6-8 años de edad), una pubertad adelantada, y en mujeres, un hiperandrogenismo ovárico (13).

3-Alteraciones asociadas

3.1. Resistencia a la insulina/hiperinsulinismo
Las alteraciones asociadas al SM son múltiples, pero el denominador común a todas ellas es la resistencia insulínica. Por este motivo, es importante la valoración de su intensidad o severidad.
La técnica más sensible para valorar al mismo tiempo la sensibilidad a la insulina y la secreción de insulina por la célula b es el clamp de glucosa; sin embargo, esta técnica no es asequible en la práctica diaria. Existen fórmulas para estimar la sensibilidad a la insulina a partir de los valores basales en ayunas de glucemia e insulinemia (Tabla 2). La limitación fundamental es la gran variabilidad entre determinaciones, y la falta de sensibilidad en casos de hiperglucemia (14-16).

3.2. Dislipemia
La resistencia insulínica y el hiperinsulinismo resultante se asocian a un aumento de ácidos grasos libres, a una hiperproducción de triglicéridos y de apolipoproteina B, y a una disminución de las concentraciones de HDL (por el paso excesivo de HDL a VLDL). Las LDL presentan un aumento en la proporción de partículas pequeñas, densas y aterogénicas, que tienen mayor toxicidad endotelial (6).

3.3. Obesidad central
En la práctica diaria, el cociente de la circumferencia de cintura / perímetro abdominal es el más utilizado para la valoración de la adiposidad central. Aunque un cociente elevado es más frecuente en individuos con obesidad, en determinadas patologías, como por ejemplo el hiperandrogenismo ovárico, que se asocia a SM, el aumento de la adiposidad central puede observarse en jóvenes con índice de masa corporal (IMC) normal (17).
La valoración precisa de la grasa visceral, -que sintetiza las citoquinas y que se correlaciona con otros parámetros del SM-, requiere técnicas de imagen como la tomografía axial computerizada o la resonancia magnética.

3.4. Estado pro-inflamatorio y pro-trombótico
La adiponectina es la citoquina segregada con mayor abundancia por el adipocito. Es anti-aterogénica e insulino-mimética, y facilita la oxidación lipídica, por lo que se considera un factor de protección para el SM. Los niveles de adiponectina se encuentran disminuidos en el SM, y son inversamente proporcionales al grado de obesidad visceral y de resistencia a la insulina (18,19).
La PCR es un reactante de fase aguda que aumenta en los estados de inflamación crónica subclínica, favoreciendo la angiogénesis, y la apoptosis de las células endoteliales. Los niveles de PCR se encuentran elevados en adolescentes con SM, y son directamente proporcionales al número de alteraciones asociadas (10,11).
El plasminógeno es la globulina que inicia la fibrinolisis, por tanto, el aumento de la concentración de su principal inhibidor (PAI-1) aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular de origen trombótico. En el SM, los niveles de PAI-1, producidos por la grasa visceral, se encuentran significativamente aumentados, y son proporcionales al grado de resistencia a la insulina (12,20).

3.5. Disfunción endotelial
La resistencia a la insulina puede asociarse a un aumento del grosor de la íntima carotídea incluso en niños prepuberales (21). Las alteraciones de citoquinas y de factores de la coagulación parecen jugar un papel importante en la patogénesis.

3.6. Hiperandrogenismo ovárico
Las adolescentes con hiperandrogenismo ovárico presentan una mayor prevalencia de SM que las adolescentes sin esta alteración y con similar IMC y grado de resistencia a la insulina. El número de componentes del SM aumenta con cada cuartil de aumento de la testosterona (17).

4-Individuos y situaciones de riesgo
Las condiciones que potencialmente determinan el desarrollo de SM son diversas, y pueden estar presentes desde el período prenatal hasta la edad adulta (Tabla 3).
La obesidad parental es un factor predisponente para la obesidad infantil, y por tanto, para la resistencia a la insulina, con un porcentaje de heredabilidad elevado. La diabetes gestacional materna y el peso elevado al nacer se consideran factores de riesgo para el desarrollo de SM (22). Asimismo, el riesgo de sobrepeso/obesidad durante la infancia, es mucho mayor en hijos de madres obesas o con sobrepeso que fueron alimentados con leche artificial (23).
El ritmo de crecimiento postnatal es también determinante: los individuos con mayor riesgo de SM y complicaciones cardiovasculares parecen ser aquellos que presentaron una ganancia rápida de peso en los primeros años de vida (24). Asimismo, las niñas que presentan un rebote adiposo precoz y excesivo (antes de los 4 años) tienen con mayor frecuencia un avance en la edad de la menarquia, y muestran el conjunto de alteraciones que componen el SM (25-27).
Los niños con antecedentes de retraso del crecimiento intrauterino (RCIU) que presentan una recuperación de talla, y fundamentalmente de peso, rápida y exagerada en el período postnatal, representan un grupo de riesgo para el desarrollo de SM (28). Así, al año de edad es ya detectable una resistencia a la insulina (29). Entre los 2 y los 4 años se observa un incremento de la adiposidad central, aún en ausencia de obesidad, comparados con niños con peso al nacer adecuado para la edad gestacional y con el mismo IMC (30). Este desequilibrio se ve incrementado con el tiempo, y alrededor de los 8 años, el grado de insulino resistencia y la proporción de grasa abdominal en niños con sobrepeso y RCIU es significativamente superior que en niños con peso adecuado para la edad gestacional (AGA) con el mismo IMC (31,32). Lo mismo puede aplicarse a la adrenarquia fisiológica, que es mucho más marcada en pacientes con RCIU y recuperación postnatal exagerada (33).
En niñas, la adrenarquia exagerada puede acompañarse de pubarquia precoz, y de una pubertad adelantada rápidamente evolutiva con compromiso de talla final (34) (Figura 1). En estas pacientes, y en niñas RCIU que desarrollan pubertad adelantada sin antecedentes de pubarquia precoz, la administración de sensibilizantes de la insulina (metformina), es capaz de modular el inicio y grado de progresión de la pubertad, confirmando el papel fisiopatológico de la resistencia a la insulina en estas alteraciones (35,36). En adolescentes con hiperandrogenismo ovárico clínico o subclínico, acompañado de hiperinsulinismo, dislipemia, anovulación crónica, adiposidad central, y alteración de marcadores de inflamación, la metformina determina un aumento de la proporción de masa magra con disminución de la grasa abdominal, revierte el hiperandrogenismo, la dislipemia, y las alteraciones de las adipocitoquinas, y facilita la instauración de ciclos ovulatorios (37).

5-Tratamiento
Irá dirigido a las entidades específicas:
En individuos con sobrepeso u obesidad, los sensibilizantes de la insulina no ofrecen ventajas significativas sobre las estrategias que fomentan cambios en el estilo de vida y en la dieta (38). En adolescentes con hiperinsulinismo severo, puede estar indicada la administración de sensibilizantes de la insulina de manera concomitante (39).
En ausencia de obesidad, y en presencia de alteraciones específicas como el hiperandrogenismo ovárico, la administración de metformina ha demostrado ser eficaz.

6-Prevención
Las estrategias preventivas deben instaurarse en diferentes etapas, desde el período prenatal, y requieren un enfoque multidisciplinar:
- screening y tratamiento de la diabetes gestacional y de la hipertensión durante el embarazo, con especial énfasis en gestantes obesas.
- fomentar la lactancia materna y retrasar la alimentación complementaria por lo menos hasta los 6 meses de vida. En niños RCIU, intentar que la recuperación de peso sea lenta y progresiva, y hasta cierto punto “deficitaria”.
- en preescolares, evitar ganancia excesiva de peso, fomentando la actividad física.


Desde el punto de vista práctico, es importante remitir al endocrinólogo pediatra:

· niñas con bajo peso al nacer + recuperación postnatal con:
1. pubarquia precoz (aparición de vello pubiano antes de los 8 años)
2. pubertad adelantada (inicio del desarrollo mamario entre 8-9 años)
3. signos clínicos y/o biológicos de hiperandrogenismo ovárico (hirsutismo, trastornos menstruales, aumento de los andrógenos)

· adolescentes con hiperandrogenismo ovárico

· pacientes de ambos sexos con:
1. resistencia a la insulina severa (en ausencia de obesidad no controlada)
2. intolerancia a la glucosa


Bibliografía

1-Reaven GM. The metabolic syndrome or the insulin resistance syndrome?. Different names, different concepts, and different goals. Endocrinol Metab Clin North Am 2004; 33:283-303.

2-Cook S, Weitzman M, Auinger P, Nguyen M, Dietz WH. Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents. Arch Pediatr Adolesc Med 2003; 157:821-827.

3-de Ferranti S, Gauvreau K, Ludwig DS, Neufeld EJ, Newburger JW, Rifai N. Prevalence of the metabolic syndrome in American adolescents. Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Circulation 2004; 110:2494-2497.

4-López-Capapé M, Alonso M, Colino E, Mustieles C, Corbatón J, Barrio R. Frequency of the metabolic syndrome in obese Spanish pediatric population. Eur J Endocrinol 2006; 155:313-319.

5-Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486-2497.

6-Reaven GM. The metabolic syndrome: is the diagnosis necessary?. Am J Clin Nutr 2006; 83:1237-1247.

7-Meigs JB, Wilson PW, Fox CS, Vasan RS, Nathan DM, Sullivan LM, D'Agostino RB. Body mass index, metabolic syndrome, and risk of type 2 diabetes or cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2906-2912.

8-Weiss R, Dziura J, Burgert TS, Tamborlane WV, Taksali SE, Yeckel CW, Allen K, Lopez M, Savoye M, Morrison J, Sherwin RS, Caprio S. Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents. N Engl J Med 2004; 350:2362-2374.

9-Ozanne SE, Jensen CB, Tingey KJ, Storgaard H, Madsbad S, Vaag AA. Low birthweight is associated with specific changes in muscle insulin-signalling protein expression. Diabetologia 2005;48:547-552.

10-Ford ES, Ajani UA, Mokdad AH. The metabolic syndrome and concentrations of C-reactive protein among U.S. youth. Diabetes Care 2005; 28:878-881.

11-de Ferranti S, Gauvreau K, Ludwig DS, Newburger JW, Rifai N. Inflammation and changes in metabolic syndrome abnormalities in US adolescents. Findings from the 1988-1994 and 1999-2000 National Health and Nutrition Examination Studies. Clin Chem 2006; 52:1325-1330.

12-De Taeye BM, Novitskaya T, Gleaves L, Covington JW, Vaughan DE. Bone marrow plasminogen activator inhibitor-1 influences the development of obesity. J Biol Chem 2006; Aug 23, [Epub ahead of print].

13-de Zegher F, Ibáñez L. Prenatal growth restraint followed by catch-up of weight: a hyperinsulinemic pathway to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2006; 86 (Suppl 1):S4-5.

14-Conwell LS, Trost SG, Brown WJ, Batch. Indexes of insulin resistance and secretion in obese children and adolescents. Diabetes Care 2004; 27:314-319.

15-Arslanian SA. Clamp techniques in Pediatrics. What we have learned?. Horm Res 2005; 64(suppl 3):16-24.

16-Tresaco B, Bueno G, Pineda I, Moreno LA, Garagorri JM, Bueno M. Homeostatic model assessment (HOMA) index cut-off values to identify the metabolic syndrome in children. J Physiol Biochem 2005; 61:381-388.

17-Coviello AD, Legro RS, Dunaif A. Adolescent girls with polycystic ovary syndrome have an increased risk of the metabolic syndrome associated with increasing androgen levels independent of obesity and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:492-497.

18-Araki S, Dobashi K, Kubo K, Asayama K, Shirahata A. High molecular weight, rather than total, adiponectin levels better reflect metabolic abnormalities associated with childhood obesity. J Clin Endocrinol Metab, September 19, 2006; [e-pub ahead of print].

19-López-Bermejo A, Casano-Sancho P, Fernández-Real JM, Funahashi T, Kihara S, Rodríguez-Hierro F, Ricart W, Ibáñez L. Both intrauterine growth restriction and postnatal growth influence childhood serum concentrations of adiponectin. Clin Endocrinol 2004; 61:339-346.

20-Alessi MC, Juhan-Vague I. PAI-1 and the metabolic syndrome: links, causes, and consequences. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26:2200-2207.

21-Iannuzzi A, Licenziati MR, Acampora C, Salvatore V, Auriemma L, Romano ML, Panico S, Rubba P, Trevisan M. Increased carotid intima-media thickness and stiffness in obese children. Diabetes Care 2004; 27:2506-2508.

22-Boney CM, Verma A, Tucker R, Vohr BR. Metabolic syndrome in childhood: association with birth weight, maternal obesity, and gestational diabetes mellitus. Pediatrics 2005; 115:e290-e296.

23-Hediger ML, Overpeck MD, Kuczmarski RJ, Ruan WJ. Association between infant breastfeeding and overweight in young children. JAMA 2001; 285:2453-2460.

24-Barker DJP, Osmond C, Forsén TJ, Kajantie E, Eriksson JG. Trajectories of growth among children who have coronary events as adults. New Engl J Med 2005; 353:1802-1809.

25-Taylor RW, Goulding A, Lewis-Barned NJ, Williams Sm. Rate of fat gain is faster in girls undergoing early adiposity rebound. Obes Res 2004; 12:1228-1230.

26-Frontini MG, Srinivasan SR, Berenson GS. Longitudinal changes in risk variables underlying metabolic Syndrome X from childhood to young adulthood in female subjects with a history of early menarche: The Bogalusa Heart study. Int J Obes 2003; 27:1398-1404.

27- Tam CS, de Zegher F, Garnett SP, Baur LA, Cowell CT. Opposing influences of prenatal and postnatal growth on the timing of menarche. J Clin Endocrinol Metab 2006 Aug 22; [Epub ahead of print]

28-Ong KK. Size at birth, postnatal growth and risk of obesity.Horm Res 2006; 65 (suppl, 3):65-69.

29-Soto N, Bazaes RA, Pena V, Salazar T, Avila A, Iniguez G, Ong KK, Dunger DB, Mericq MV. Insulin sensitivity and secretion are related to catch-up growth in small-for-gestational-age infants at age 1 year: results from a prospective cohort. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:3645-3650.

30-Ibáñez L, Valls C, Ong K, Dunger D, de Zegher F. Early development of adiposity and insulin resistance following catch-up weight gain in low birth weight children. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2153-2158.

31-Bavdekar A, Yajnik CS, Fall CH, Bapat S, Pandit AN, Deshpande V, Bhave S, Kellingray SD, Joglekar C. Insulin resistance syndrome in 8-year-old Indian children: small at birth, big at 8 years, or both? Diabetes 1999; 48:2422-2429.

32-Garnett SP, Cowell CT, Baur LA, Fay RA, Lee J, Coakley J, Peat J K, Boulton TJ. Abdominal fat and birth size in healthy prepubertal children. Int J Obes Rel Metab Dis 2001; 25:1667-1673.

33- Ong K, Potau N, Petry CJ, Ness AR, Jones R, the ALSPAC Study Team, Honour JW, de Zegher F, Ibáñez L, Dunger DB. Adrenarche is paradoxically modulated by prenatal and postnatal weight gain. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:2647-2651.

34-Ibáñez L, Jiménez R, de Zegher F. Early puberty-menarche after precocious pubarche: relation to prenatal growth. Pediatrics 2006 117:117-121.

35-Ibáñez L, Ong K, Valls C, Marcos MV, Dunger DB, de Zegher F. Metformin treatment to prevent early puberty in girls with precocious pubarche. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2888-2891.

36-Ibáñez L, Valls C, Ong K, Dunger D, de Zegher F. Metformin therapy during puberty delays menarche, prolongs pubertal growth, and augments adult height: a randomized study in low-birthweight girls with early-normal onset of puberty. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2068-2073.

37-Ibáñez L, de Zegher F. Low-dose flutamide-metformin therapy for hyperinsulinemic hyperandrogenism in non-obese adolescents and women. Hum Reprod Update 2006; 12:243-252.

38-Monzavi R, Dreimane D, Geffner ME, Braun S, Conrad B, Klier M, Kaufman FR. Improvement in risk factors for metabolic syndrome and insulin resistance in overweight youth who are treated with lifestyle intervention. Pediatrics 2006;117:e1111-e1118.

39-Webb E, Viner R. Should metformin be prescribed to overweight adolescents in whom dietary/behavioural modifications have not helped?. Arch Dis Child 2006;91:793-794.

Figura 1
Relación entre la edad de la menarquia y el peso al nacer en adolescentes con antecedentes de pubarquia precoz. Las pacientes con menarquia más temprana son las que tuvieron un peso más bajo al nacer (en rosa; el 75% tiene la menarquia antes de los 12 años); las adolescentes con peso más alto al nacer son las que presentan una menarquia más tardía (en negro; el 75% tiene la menarquia a los 12.9 años). La edad de la menarquia se sitúa entre las mencionadas en el grupo con un peso al nacer en valores intermedios (en azul).

Menarquia y peso al nacimiento


Tabla 1. Definición del Síndrome Metabólico

Criterios derivados del Adult Treatment Panel III

Adultos. Tres o más de los siguientes criterios

Glucosa basal

Circunferencia abdominal (cm)

Triglicéridos

HDL-colesterol

Tensión arterial

>=6.1 mmol/L
(110 mg/dL)

hombres: > 102
mujeres: > 88

>=1.7 mmol/L
(150 mg/dL)

hombres: <1.036 mmol/L (40 mg/dL)
mujeres: <1.295 mmol/L (50 mg/dL)

>=130/85
mm Hg

Niños. Tres o más de los siguientes criterios:

 

Cook

de Ferranti

Glucosa basal

>=110 mg/dL

>=110 mg/dL

Circunferencia abdominal (cm)

hombres: >P90
mujeres: (según edad y sexo)

hombres: >P75 mujeres: (según edad y sexo)

Triglicéridos

>110 mg/dL

>100 mg/dL

HDL colesterol:

hombres <=40 mg/dL
mujeres <=40 mg/dL

hombres <=45 mg/dL
mujeres <=45 mg/dL

Tensión arterial
(mm Hg)

>P90 según edad, peso y talla

>P90 según edad, peso y talla

     




Referencia (5)

Tabla 2

a)Métodos de estimación de la sensibilidad a la insulina a partir de los niveles basales de glucosa e insulina*

Parámetro

Cálculo

Valor
normal

Cociente glucosa/insulina

Glucosa (mg/dL) / insulina (mU/mL)

<7

HOMA IS †

Insulina (mU/mL) x glucosa (mg/dL) / 22.5

>3

QUICKI #

1 / [log insulina (mU/mL) + log glucosa (nmol/L)

>0.5

     



*en ayunas
† homeostasis model assessment, insulin sensitivity (referencias 14-16)
# quantitative insulin sensitivity check index (referencia 14)

b)Interpretación del test de sobrecarga oral de glucosa (glucosa anhidra, 1,75 gr/Kg, máximo 75 gr), con determinación de glucosa e insulina basal y a los 30, 60 y 120 minutos.

Parámetro

Valor

Interpretación

Glucemia basal (mg/dL)

>126

Diabetes tipo 2

Glucemia 120 min (mg/dL)

< 140

Normal

 

140-199

Intolerancia a la glucosa

 

>=200

Diabetes tipo 2

 


Tabla 3. Individuos de riesgo para el desarrollo de síndrome metabólico


· Historia parental de obesidad
· Recién nacidos de peso elevado para la edad gestacional
· Recién nacidos de bajo peso + “catch-up” exagerado (peso)
· Fórmula artificial + alimentación complementaria precoz
· Rebote adiposo precoz (<4 a.)
· Maduración sexual avanzada (niñas)
· Sedentarismo
· Dieta hipercalórica con escasez de nutrientes

 

XVIII Jornadas de Pediatría de Álava. Vitoria, 17 de noviembre de 2006